由特殊病原體引起的新發(fā)感染病嚴重威脅全球公共衛(wèi)生安全，同樣令人擔憂的是耐藥性細菌的日益流行，這可能引發(fā)另一場危機?？股氐倪^度使用導致細菌對一種或多種抗生素產生耐藥性。亟待發(fā)展新的抗感染策略以對抗耐藥菌并避免產生新的耐藥。

　　

　　光動力療法抗菌因其抗菌譜廣和不易產生耐藥性等優(yōu)點備受關注。利用稀土上轉換納米晶將近紅外光轉變?yōu)榭梢姽獠⒓せ罟饷魟?，可以進行深層組織的光動力抗菌。然而，上轉換光動力體系受上轉換量子產率低和感染組織缺氧等問題限制，抗菌效率不足。近期，中國科學院福建物質結構研究所中科院功能納米結構設計與組裝/福建省納米材料重點實驗室陳學元團隊設計了一種智能響應型生物-無機雜化納米材料，實現(xiàn)了上轉換光動力體系與溶菌酶在結構上的復合，發(fā)展了基于稀土上轉換納米平臺的光動力聯(lián)合溶菌酶抗菌療法，實現(xiàn)了深層組織高效抗耐藥菌感染。

　　

　　研究團隊將稀土摻雜上轉換納米晶（UCNP）依次包覆致密和超大介孔二氧化硅層，有效負載光敏劑和溶菌酶，并通過透明質酸和聚賴氨酸的層層自組裝將細菌透明質酸酶響應閥修飾在材料表面，實現(xiàn)溶菌酶的智能釋放。體外抗菌實驗表明，該生物-無機雜化納米材料（UCMB-LYZ-HP）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）殺菌率超過5 log10，達到消毒級別的殺滅效果。小鼠傷口感染模型證實了材料對深層組織（5mm）的MRSA感染具有出色治療效果，且不產生毒副作用。進一步，研究團隊提出并驗證了該材料通過酶解細胞壁促進活性氧直接攻擊細胞膜和細胞質的協(xié)同抗菌機制。

　　

　　該項工作為對抗深層組織耐藥菌感染提供了新的策略，對促進非抗生素抗菌劑發(fā)展和緩解耐藥危機方面具有意義。相關結果發(fā)表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2021,60, 19201-19206）上。該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、中科院青促會專項、科技部國家重點研發(fā)專項以及國家自然科學基金等支持。

 

圖1、基于智能上轉換納米平臺的溶菌酶-光動力協(xié)同抗深層組織耐藥菌感染示意圖

 

圖2、（A）生物-無機雜化納米材料UCMB-LYZ-HP的合成過程示意圖。納米晶合成、二氧化硅包覆并原位包埋光敏劑、超大介孔二氧化硅包覆、溶菌酶負載以及透明質酸酶響應閥修飾各步驟依次所得樣品（B）UCNP、（C）UCMB、（D）UCMB@DMS、（E）UCMB-LYZ和（F）UCMB-LYZ-HP的透射電鏡圖。（G）UCMB-LYZ-HP的掃描透射電鏡圖和相應的元素分布。（H）UCMB@DMS的氮氣吸脫附曲線和孔徑分布圖。（H）UCMB@DMS、UCMB-LYZ和UCMB-LYZ-HP的ζ-電勢分布圖。

 

圖3、（A-E）體外抗耐藥菌MRSA實驗：（A）UCMB-HP在不同近紅外光照射時間的殺菌效果（激光功率0.5 Wcm^-2）；（B）UCMB-HP在不同給藥濃度的殺菌效果；（C）不同藥物處理的殺菌效果；（D）UCMB-LYZ-HP在不同給藥濃度的殺菌效果；（E）不同藥物處理的MRSA在LB瓊脂平板上的菌落照片。（F-H）不同藥物治療深層組織MRSA感染的效果比較：（F）小鼠在治療第0天、6天和16天的傷口圖；（G）小鼠傷口的愈合曲線；（H）小鼠在治療第20天的傷口面積。在不同藥物處理中，UCMB-HP為無光照及無溶菌酶條件，UCMB-HP + NIR為光動力殺菌，UCMB-LYZ-HP為溶菌酶殺菌，UCMB-LYZ-HP + NIR為溶菌酶-光動力協(xié)同殺菌。